Zatímco se sebranka nejhorších tyranů a geniálních zločinců připravuje rozpoutat válku, jež má zahubit miliony lidí, jeden muž musí vyhrát závod s časem a zastavit je.
Po útoku na černé skládce v Polsku dostane Jake Harris z Navy SEAL rozkaz doprovodit podezřelého z terorismu Amina Mansura do Washingtonu k výslechu. Než je však proces převozu vězně dokončen, zaútočí na letiště skupina těžce ozbrojených a dobře vycvičených žoldáků.
Doom: Annihilation pokračuje skupinou kosmických mariňáků, kteří reagují na tísňové volání ze základny na marťanském měsíci, jen aby zjistili, že to bylo přepadeno démonickými stvořeními, která hrozí, že vytvoří peklo na Zemi.
